Situado em 1912, durante o crescimento do excepcionalismo americano, o jogo tem como protagonista, o agente Booker DeWitt, enviado para a cidade flutuante de Columbia com a missão de encontrar uma jovem mulher chamada Elizabeth, que foi mantida em cativeiro na maior parte de sua vida. Embora não seja imediatamente parte da história dos jogos anteriores da série, BioShock Infinite apresenta conceitos de jogabilidade semelhantes.