O enredo decorre em Londres, em 1868, durante a Revolução Industrial. Conta a história dos gêmeos Jacob e Evie Frye que correm o mundo do crime organizado na Era Vitoriana, lutando para restabelecer a ordem controlada pelos Templários. Tal como nos jogos anteriores da série, Syndicate permanece com a perspectiva na terceira pessoa e a exploração em mundo aberto, mas introduz novos sistemas de navegação, incluindo a possibilidade do jogador poder trocar livremente de protagonista, bem como melhorias nas mecânicas de combate e de stealth.