Como um spinoff, a jogabilidade da Brotherhood of Steel difere muito da de outros jogos de Fallout. A jogabilidade é linear, não um mundo aberto. Em vez de poder viajar livremente por um mundo amplo cheio de lugares e eventos, como em outros jogos de Fallout, o jogador está confinado a um local por vez. Locais visitados anteriormente não podem ser visitados novamente, e novos locais só podem ser descobertos ao promover a história. Existem 50 zonas distintas de tamanho variável na Irmandade de Aço.

A Brotherhood of Steel usa muitas das mesmas mecânicas que outras entradas da série Fallout, incluindo o sistema de atributo especial (resistência, percepção, resistência, carisma, inteligência, agilidade, sorte). Esses sete atributos recebem valores numéricos e governam a maioria das interações no jogo. Ao contrário de outros jogos de Fallout, no entanto, os valores são constantes para cada caractere, e não personalizáveis.

As habilidades existem neste jogo, mas elas não se comportam como habilidades em outros jogos de Fallout. Pelo contrário, eles são análogos às vantagens. Quando o jogador aumenta, eles recebem "pontos de habilidade" para aumentar o poder das habilidades. Algumas habilidades também têm restrições de nível.