O jogo é ambientado na baía de São Francisco, e conta a historia de Marcus Holloway, um hacker que foi vítima dos algoritmos de previsão de crime do ctOS 2.0 e acusado de um crime que não cometeu. Agora, ele pretende desligar o sistema de uma vez por todas, e para isso deverá usar todo o seu conhecimento para invadir tanto a rede que controla a infraestrutura da cidade quanto os dispositivos dos moradores, permitindo que ele ganhe poder sobre drones, carros, câmeras de segurança e outros recursos.