Quando a Inglaterra é invadida pro uma raça alienígena chamada Chimera e destrói nosso mundo deixando apenas rastro de destruição e miséria, a luta para sobreviver na Terra torna-se cada vez pior. Em Resistance 3, o protagonista do terceiro jogo da série Joseph Capelli, descobre que seu filho está infectado com um vírus alienígena e parte em busca do cientista Fyodor Malikov para obter a cura através de uma vacina supostamente criada por ele com o sangue de Nathan Hale, protagonista dos títulos anteriores da franquia.