Quake II ocorre em um ambiente de ficção científica. No modo single-player, o jogador assume o papel de um marinheiro chamado Bitterman que participa na Operação "Alien Overlord", uma tentativa desesperada para proteger a Terra de uma invasão alienígena, lançando um contra-ataque no planeta natal da hostil civilização cibernética Strogg. A maior parte dos outros soldados são capturados ou mortos logo após a sua entrada na atmosfera do planeta, de modo que recai sobre o jogador penetrar na cidade capital Strogguiana sozinho e, por fim, assassinar o líder Strogg, Makron.