Quando a mãe de Isaac começou a ouvir a voz de Deus a exigir um sacrifício para provar a sua fé, Isaac foge para a cave enfrentando hordas de inimigos dementes, irmãos e irmãs perdidas, os seus próprios medos e inevitavelmente a sua mãe. Em sua jornada, os jogadores encontrarão tesouros bizarros que mudam a forma de Isaac, dando-lhe super habilidades que o possibilita de lutar de contra hordas de criaturas misteriosas, descobrir segredos e lutar por sua segurança.