Em setembro de 1998, uma catástrofe atingiu a cidade de Raccoon City, um vírus transformou grande parte da população em mortos-vivos. Como última medida desesperada de acabar com a propagação da infecção, a governo dos Estados Unidos aprovou a idéia de isolar a cidade e atacá-la com um míssil ar-terra, destruindo por completo tudo o que lá existia. Pouco após este incidente, um helicóptero cai em um bairro de uma cidade privada da Umbrella Corporation na Sheena Island. O piloto escapa dos destroços sem se lembrar de nada, e é forçado a lutar contra as criaturas sem qualquer memória de sua identidade ou das suas razões para estar lá.