Cada nível em Rampage 2: Universal Tour consiste em edifícios que o jogador é capaz de destruir. Quando o jogador tiver causado dano suficiente a um edifício, ele entrará em colapso. Às vezes, objetos diversos e power-ups são revelados nos edifícios ao serem danificados e podem ajudar o jogador se usados. Quando todos os edifícios de uma cidade forem destruídos, o jogo avançará para o próximo nível. Em torno de cada cinco níveis, um minijogo está disponível para o jogador jogar, e isso pode premiar o jogador com vidas extras, saúde e/ou poderes especiais.