No More Heroes: Desperate Struggle traz Travis em uma nova jornada, buscando vingança por um amigo assassinado. Após obter o primeiro lugar no ranking de assassinos, ele sai de férias e fica fora da cidade de Santa Destroy por alguns anos. Quando volta descobre que o amigo foi eliminado e que o local foi tomado por uma empresa que pretende explorar a metrópole, transformando-a em pólo turístico.