Em "Spider-Man: Friend or Foe" o desafio do jogador é derrotar e depois juntar forças com alguns dos maiores e conhecidos vilões das histórias em quadrinho, como Doc Ock, Duende Verde, Venom e Homem-Areia, em uma saga épica para salvar o mundo de uma ameaça maléfica. Aqui o jogador, além de controlar Homem-Aranha, você pode escolher um parceiro, entre super-heróis ou super-vilões, onde cada um terá movimentos e poderes especiais exclusivos, para acompanhá-lo durante a aventura.