Aliens Versus Predator: Extinction é um jogo de estratégia em tempo real com três espécies diferentes, tudo disputando o controle do planeta LV-742. Os jogadores podem comandar uma força de elite dos fuzileiros navais coloniais, perseguir suas presas como membro do clã Predator, ou correr em pacotes como alienígenas que cuspam ácido. A jogabilidade envolve avançar através de uma série de missões que variam em localidade, desde selvas e cavernas a campos de batalha futuristas e colônias espaciais. Cada facção oferece dez tipos de unidades de combate que podem ser atualizadas ao longo do tempo com novos atributos ou equipamentos específicos para as espécies. Os predadores, por exemplo, aumentam seu número de modos de visão, os alienígenas impregnam suas vítimas com facehuggers, enquanto os fuzileiros navais coloniais recebem novos aprimoramentos de armas. Como em títulos como Starcraft, as unidades variam de escopo, desde grunhidos padrão e infantaria até forças especializadas e transportes maciços de tropas.