Igual ao jogo anterior, Mega Man 10 tem gráficos 8-Bits. Subseqüente ao 9º capítulo da série, um fato estranho aconteceu. Todos os robôs do planeta começaram a funcionar mal e agir estranhamente. Depois do ocorrido, esforços da comunidade de cientistas resultaram na descoberta da causa que fazia os robôs comportarem-se desta forma: Uma doença robótica chamada Roboenza (nome que referencia a "Influenza"). MegaMan, no décimo episódio, vai tentar descobrir a causa da criação do vírus e eliminá-lo para restaurar a paz.