O jogo conta a história de Mario e seus amigos, que foram convidados pelo vilão Bowser para passar o dia em seu castelo. Entretanto, quando eles entram no castelos, Bowser encolhe-os ao tamanho de peças de xadrez. A única forma de voltar ao normal e derrotar o vilão é juntando o poder das estrelas. Há quatro modalidades diferente em Mario Party DS: Story Mode, no qual um jogador enfrenta a CPU em uma série de joguinhos; Party Mode, um multiplayer para até quatro jogadores; Mini-game Mode, no qual é possível jogar os mini-games já habilitados; e o Puzzle Mode, cujo objetivo é resolver um dos cinco quebra-cabeças do Mario.