Call of Juarez: Bound in Blood é continuação do primeiro jogo situado no velho oeste. A nova história, no entanto, mostra eventos anteriores ao original, ainda misturando referências a clássicos filmes do gênero das décadas de 60 e 70. Os protagonistas são os irmãos Tom e Ray McCall, donos de habilidades e características distintas - um é forte e lento, enquanto o outro é menor e mais ágil. A dupla parte em uma longa jornada à procura do tesouro perdido de Juarez, contornando uma série de situações extremas como batalhas campais entre as tropas de infantaria e os índios.