A trama conta as aventuras de Hyakkimaru, um samurai assombrado por um terrível segredo em sua jornada para descobrir mais sobre seu passado. Hyakkimaru perdeu 48 partes de seu corpo para reviver os demônios. Quando mais velho, o jovem samurai parte em busca desses monstros para recuperar sua humanidade e, durante uma de suas aventuras, encontra Dororo.