Resident Evil: Outbreak: File 2 traz uma nova série de histórias paralelas e prossegue contando as aventuras de oito sobreviventes em Raccoon City, os mesmos do primeiro jogo. Desta vez pode-se escolher os dois parceiros que o ajudarão durante a fase; no Outbreak anterior, o processador os escolhia de acordo com o cenário. Outra diferença é que ao entrar na tela de seleção dos cenários o jogador pode escolher qualquer um dos cinco inicialmente disponíveis: quatro fases e um cenário de treinamento. Não é mais necessário terminar cada um para habilitar o seguinte, e assim por diante; apenas o último é habilitado mediante o término dos outros quatro.