Enquanto que os dois últimos jogos da série focavam-se nos personagens Salem e Rios, em The Devil's Cartel existe dois novos operativos da Tactical Worldwide Operations: Alpha e Bravo. Eles são colocados no México, no meio de uma guerra contra os traficantes que comercializam drogas. Com a habilidade e o poder de destruição, os jogadores têm de trabalhar em conjunto em seus objetivos. As alianças começam a confundir-se e ao mesmo tempo a enfrentar o impiedoso cartel conhecido como La Guadaña.